Texto de Bárbara Ximenes Braz
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A Síndrome de Prader-Willi(PWS) é um distúrbio pan-étnico causado pela perda da expressão de genes do cromossomo 15q11-q13 de origem paterna. É originada de uma deleção de 3.500 kb de tamanho, e seu comprimento de repetição é de 400 kb.
A incidência de PWS é de 1/10.000 a 1/15.000 nativivos.
O fenômeno de expressão diferencial de um gene que depende de ser herdado do pai ou da mãe é denominado imprinting. A manutenção correta de genes imprintados requer a remoção do imprint na passagem pela linhagem germinativa, ou seja, imprints paternos são transferidos para maternos na passagem pela linhagem germinativa feminina e vice-versa. Essa transferência de imprinting é regulada por um elemento de controle de imprinting e refletida por alterações epigenéticas na metilação do DNA e cromatina que regula a expressão gênica.
Falhas no mecanismo de imprinting ou em seu centro de controle podem causar PWS. Outros mecanismos que também originam a síndrome podem ser verificados adiante.
A deleção de 15q11-q13 durante a meiose masculina origina crianças com PWS porque as crianças formadas a partir de um espermatozóide com a deleção perderão genes que são ativos somente no 15q11-q13 de origem paterna.
A dissomia uniparental materna também origina PWS porque a criança tem dois cromossomos 15 maternos e nenhum cromossomo 15 paterno. Acredita-se que a dissomia uniparental desenvolva-se secundariamente à correção da trissomia.
Se o cromossomo idêntico estiver duplicado, constitui-se um caso de isodissomia. Se ambos os homólogos estiverem presentes, o caso é de heterodissomia.
A falha na mudança de imprints maternos para paternos durante a meiose masculina dá origem a crianças com PWS porque estas não serão capazes de expressar genes ativos somente em 15q11-q13 paternalmente imprintado, por serem formadas a partir de espermatozóides maternalmente imprintados.
OBS: Apesar da comprovação de que a perda de 15q11-q13 paterno imprintado cause PWS, sua causa precisa ainda é desconhecida. Ainda não foi demonstrado que a PWS resulte da mutação de nenhum gene específico.
Infância.
Surge no início da lactância e melhora com o tempo, embora os adultos ainda demonstrem-se levemente hipotônicos.
Geralmente se resolve durante o primeiro ano de vida, cedendo lugar à hiperfagia.
Entre 1 e 6 anos de idade, o paciente desenvolve hiperfagia extrema e comportamento de busca por alimento(estocar, pilhar, furtar). Este comportamento, associado a uma taxa metabólica baixa causam obesidade acentuada. A obesidade é a principal causa de morbidade, principalmente devido a doenças cardiopulmonares e à Diabetes Melito tipo 2. A longevidade pode ser próxima do normal se a obesidade for evitada.
Geralmente acompanhado de criptorquidia, é de origem hipotalâmica, não melhora com o tempo e geralmente causa desenvolvimento puberal atrasado e incompleto, assim como infertilidade.
A maioria das crianças com PWS apresenta deficiência motora e do desenvolvimento da linguagem, assim como leve retardo mental (QI médio de 60 a 80) e grave incapacidade de aprendizagem. Apresentam também problemas comportamentais, como crises temperamentais, distúrbios obsessivo-compulsivos e baixa adaptação a mudanças de rotina. Esses problemas continuam na idade adulta e tornam-se incapacitantes, com aproximadamente 5 a 10% dos pacientes desenvolvendo também psicoses durante o início da vida adulta.
As características dismórficas incluem diâmetro bifrontal estreito, olhos amendoados, boca triangular e mãos e pés pequenos. Muitos pacientes apresentam também hipopigmentação dos cabelos, olhos e pele.
Baixa estatura, escoliose e osteoporose.
A suspeita geralmente é baseada na história e características físicas, e o diagnóstico é definido na ausência de um 15q11-q13 paterno imprintado, que é detectada por meio de análise do DNA mostrando que os genes imprintados têm somente um padrão de metilação materna.
Se o estudo do DNA confirma a PWS, a consulta genética requer um cariótipo e FISH(Fluorescência de Hibridização in situ) para 15q11-q13, para determinar se a PWS surgiu da herança de uma translocação cromossômica.
Atualmente, nenhuma medicação está disponível para o tratamento da hiperfagia, e exercícios e dieta são os principais meios para controle da obesidade.
A reposição de GH (Hormônio do crescimento) pode normalizar a altura e melhorar a massa muscular magra.
A reposição de hormônios sexuais promove as características sexuais secundárias, mas frequentemente piora os problemas comportamentais em homens e aumenta o risco de derrame nas mulheres.
O tratamento comportamental e os inibidores da recaptação da serotonina são as terapias mais eficientes disponíveis para os distúrbios de comportamento.
O risco recorrente de PWS nos próximos filhos depende da causa molecular:
-Para defeitos de imprinting, o risco pode ser de até 50%.
-Para deleção de 15q11-q13 ou dissomia uniparental materna, o risco é menor que 1%.
-Se um genitor possui uma translocação balanceada, o risco está relacionado à natureza da translocação, mas pode ser de 25%. Em contraste, todos os pacientes de PWS com translocação desbalanceada tiveram rearranjo cromossômico de novo.
Fonte: Genética Médica; Thompson & Thompson.