Texto de Caio Mayrink
CONTROLE DO CICLO CELULAR
O ciclo celular consiste em uma sequência de eventos que visa à divisão de todo o material da célula. As células se dividem para possibilitar o crescimento corporal, para substituir aquelas que foram mortas ou ainda em situações patológicas. Cada célula apresenta um ritmo de reprodução típico, sendo esse ritmo estabelecido por substâncias que induzem a proliferação celular. Essas substâncias ativam mecanismos internos das células que ativam a duplicação do DNA e a conseqüente divisão celular.
Tabela de conteúdo |
Pouco antes de terminar a fase G1 do ciclo celular, a célula recebe um estímulo endócrino (ex: somatomedina) ou parácrino (ex: EGF) que induz a proliferação celular. Essas substâncias indutoras são responsáveis por decidir o momento certo da divisão. Cada uma das substâncias indutoras age sobre um receptor específico e promove a síntese de ciclina D. As ciclinas ligam-se a moléculas de quinases dependentes de ciclinas (Cdk4) formando o complexo proteo-quinase ciclina-cdk. O que ocorre entre a ciclina e a Cdk é uma interação alostérica. A partir da interação entre as duas moléculas, ocorre uma mudança da conformação tridimensional da Cdk4, o sítio ativo enzimático da quinase é exposto e ela torna-se ativa.
Checkpoints são pontos de parada durante o ciclo celular onde ocorre análise da estrutura do material genético. Se houver algum erro e ele for detectado, a célula entra em apoptose (morte programada). O checkpoint G1 ocorre durante a fase G1. A proteína supressora tumoral p16 suprime a atividade do complexo ciclina D – Cdk4 e há checagem da estrutura do DNA. Se a célula passar pelo checkpoint, o complexo ciclina-quinase torna-se ativo novamente e promove fosforilação da proteína supressora tumoral Rb. Uma vez fosforilada, a Rb libera o fator de transcrição para a ciclina E, denominado E2F.
A Cdk2, ativada pela ciclina E, tem a capacidade de transferir grupamentos fosfatos da molécula de ATP para segundos mensageiros da replicação de DNA. Dessa forma, a quinase ativa uma cadeia intracelular de fosforilação, culminando na ativação das enzimas envolvidas na duplicação do DNA (DNA Polimerase, Helicase, Topoisomerase, etc.)
A pausa pré-mitótica imposta em G2 consiste em uma diversidade de mecanismos de segurança atuando para controlar possíveis erros de replicação. A passagem da fase G2 para a mitose é mediada por um fator promotor de mitose (MPF). Esse fator ativa uma quinase dependente de ciclina (Cdk) e os mecanismos moleculares associados à mitose são iniciados. A pausa característica do checkpoint ocorre por inibição da enzima Cdc25, responsável por ativar o MPF.
O mecanismo que inicia a fase M (mitose) é muito semelhante ao processo de início da fase S. Ainda no final de G2, ciclina M começa a ser produzida. Essa ciclina liga-se à enzima inativa Cdc2, formando o MPF.
Tal checkpoint ocorre durante a metáfase, quando todos os cromossomos estão alinhados na placa equatorial. Há o monitoramento da ligação dos cromossomos aos microtúbulos do fuso mitótico, buscando impedir erros na segregação e garantir a integridade genômica a nível cromossômico. O checkpoint é causado por degradação do fator promotor de mitose (MPF) e a mitose volta a acontecer por ação de um fator promotor de anáfase, recentemente descoberto. Após o fim da divisão celular, a celular volta à fase G1.
Fonte: Genética Médica; Thompson & Thompson - 7ª edição