Texto de Bárbara Ximenes Braz
Tabela de conteúdo |
A tolerância imunológica consiste na não-responsividade aos antígenos próprios e pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfóides geradores (medula óssea e timo), chamada de Tolerância Central, ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos, chamada de Tolerância Periférica.
Há três tipos de respostas possíveis quando um linfócito é exposto ao antígeno para o qual possui receptores:
1 – Linfócitos são ativados, proliferam-se e diferenciam-se em células efetoras, gerando resposta imune produtiva. Tais antígenos são ditos imunogênicos.
2- Linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados, resultando em tolerância. Os antígenos que induzem tolerância são ditos tolerogênicos.
3 – Linfócitos não reagem de qualquer maneira, fenômeno chamado de Ignorância Imunológica.
O principal mecanismo de tolerância central dos linfócitos T é a Seleção Natural ou Deleção.
A seqüência de acontecimentos é a seguinte:
1. O linfócito T imaturo reage fortemente a um antígeno próprio apresentado como peptídeo ligado a molécula do Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC).
2. Linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose.
3. Linfócito morre antes de completarem a maturação.
Algumas células T CD4+ imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo não morrem, mas se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos.
OBS: A proteína AIRE (Regulador Auto-imune) é responsável pela expressão tímica de antígenos protéicos restritos a tecidos periféricos. Mutações em AIRE são a causa da Poliendocrinopatia auto-imune, uma rara síndrome.
Há três mecanismos possíveis: a inativação funcional (anergia), a supressão imune por células T reguladoras e a deleção (morte celular induzida por ativação).
Anergia
Linfócitos T virgens precisam de no mínimo dois sinais para sua proliferação e diferenciação em células efetoras: o sinal 1 é sempre o antígeno e o sinal 2 é promovido por co-estimuladores expressos nas APCs(Células Apresentadoras de Antígenos) em resposta a microorganismos (ligação B7-CD28).
Na anergia, ocorrem os seguintes fatos:
1. APC apresenta o antígeno próprio para a célula T virgem que recebe, portanto, o sinal 1 de seus receptores para tais antígenos.
2. A célula T não recebe co-estimulação, não há resposta imune inata acompanhante.
3. Nessas condições, os TCRs (Receptores das Células T) podem perder a habilidade de transmitir sinais ativadores ou as células T podem preferencialmente englobar receptores inibitórios da família CD28, CTLA-4 (Antígeno 4 Associado com Linfócito T Citotóxico ou CD152) ou PD-1 (Proteína-1 de Morte Celular Programada)
4. Resultado: anergia de longa duração.
Segundos sinais dados artificialmente “quebram” a anergia e ativam as células T auto-reativas.
OBS: O CTLA-4 (inibidor) reconhece o mesmo co-estimulador B7 que se liga ao CD28 (ativador da célula T).
OBS²: Bloqueio (por tratamento com anticorpos) ou deleção (pelo gene knockout) das moléculas CTLA-4 de um camundongo causam ampla auto-imunidade.
Supressão Imune por Células T Reguladoras
Nos linfonodos e principalmente no timo, encontramos células T reconhecedoras de antígenos próprios, que, em sua maioria, são CD4+ e expressam altos níveis de CD25, a cadeia alfa do receptor da IL-2.
1. As células T reconhecedoras de antígenos próprios são estimuladas por IL-2 e pelo fator de transcrição Foxp3 (cuja expressão é estimulada por TGF beta) a se tornarem células T reguladoras. 2. As células T podem produzir citocinas, como TGF beta e IL-10, que bloqueiam a ativação dos macrófagos e linfócitos, ou podem realizar interação direta e supressão de outros linfócitos e APCs. 3. As células reguladoras causam, então, inibição da ativação da célula T virgem em efetora e inibição de funções da célula T efetora.
Deleção
Há dois mecanismos prováveis de morte dos linfócitos T maduros induzida por antígenos próprios: a via mitocondrial e a via dos receptores da morte.
Via Mitocondrial
1. Células T reconhecem antígenos próprios, havendo ausência de co-estimulação e de resposta imune inata.
2. Há a produção em excesso de proteínas pró-apoptóticas. (Na resposta a microorganismos, há a produção de proteínas anti-apoptóticas induzidas pelos co-estimuladores e pelos fatores de crescimento, que neutralizam as proteínas pró-apoptóticas, o que não ocorre com os antígenos próprios.)
3. Ocorre o surgimento de proteínas mitocondriais que ativam as caspases, enzimas citosólicas que induzem apoptose.
4. Apoptose por Via Mitocondrial.
Via dos Receptores da Morte
1. Reconhecimento de antígeno próprio.
2. Co-expressão de receptores para a morte e seus ligantes.
3. As interações ligantes-receptor geram sinais através dos receptores de morte que ativam as caspases.
4. Apoptose pela Via dos Receptores da Morte.
O principal exemplo de receptor da morte é o a proteína Fas (CD95), expressa em muitos tipos celulares, e o ligante FasL, expresso principalmente em células T ativadas. A ligação de Fas ao FasL induz a morte de células T e B expostas aos antígenos próprios e mimetiza antígenos próprios em animais experimentais.
Polissacarídeos próprios, lipídios e ácidos nucléicos devem induzir tolerância nos linfócitos B para prevenir a produção de auto-anticorpos.
Editoramento do Receptor
1. Célula B imatura reconhece fortemente antígenos próprios na medula.
2. Reativação do gene da Ig.
3. Expressão de uma nova cadeia de Ig leve associada à cadeia pesada prévia.
4. Produção de novo receptor: Editoramento do Receptor.
5. Linfócito B maduro não-específico para antígeno próprio.
6. Tecido linfóide periférico.
OBS: Se a edição falhar, as células B recebem sinais de morte e morrem por apoptose.
Seleção Negativa
Como nos linfócitos T, a seleção negativa elimina linfócitos B imaturos com receptores de alta afinidade para antígenos da membrana celular ou antígenos próprios solúveis que são abundantes.
1. Linfócito B maduro reconhece antígeno próprio e não recebe estímulo da célula T(porque as células T auxiliares estão ausentes ou tolerantes).
2. Linfócito B torna-se anérgico ou parcialmente ativado.
3. Célula B é excluída do folículo linfóide.
4. A ausência de estímulos de sobrevivência leva à morte da célula.
Fonte: Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman, 6ª edição