Tolerância Imunológica

Edição atual tal como 20h29min de 3 de Outubro de 2011

Texto de Bárbara Ximenes Braz

Tolerância Imunológica

A tolerância imunológica consiste na não-responsividade aos antígenos próprios e pode ser induzida quando os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfóides geradores (medula óssea e timo), chamada de Tolerância Central, ou quando os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos, chamada de Tolerância Periférica.

Há três tipos de respostas possíveis quando um linfócito é exposto ao antígeno para o qual possui receptores:

1 – Linfócitos são ativados, proliferam-se e diferenciam-se em células efetoras, gerando resposta imune produtiva. Tais antígenos são ditos imunogênicos.

2- Linfócitos podem ser funcionalmente inativados ou eliminados, resultando em tolerância. Os antígenos que induzem tolerância são ditos tolerogênicos.

3 – Linfócitos não reagem de qualquer maneira, fenômeno chamado de Ignorância Imunológica.

Tolerância dos Linfócitos T

Tolerância Central dos Linfócitos T

O principal mecanismo de tolerância central dos linfócitos T é a Seleção Natural ou Deleção.

A seqüência de acontecimentos é a seguinte:

1. O linfócito T imaturo reage fortemente a um antígeno próprio apresentado como peptídeo ligado a molécula do Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC).

2. Linfócito recebe sinais que estimulam a apoptose.

3. Linfócito morre antes de completarem a maturação.

Algumas células T CD4+ imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo não morrem, mas se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos.

OBS: A proteína AIRE (Regulador Auto-imune) é responsável pela expressão tímica de antígenos protéicos restritos a tecidos periféricos. Mutações em AIRE são a causa da Poliendocrinopatia auto-imune, uma rara síndrome.

Tolerância Periférica dos Linfócitos T

Há três mecanismos possíveis: a inativação funcional (anergia), a supressão imune por células T reguladoras e a deleção (morte celular induzida por ativação).

Anergia

Linfócitos T virgens precisam de no mínimo dois sinais para sua proliferação e diferenciação em células efetoras: o sinal 1 é sempre o antígeno e o sinal 2 é promovido por co-estimuladores expressos nas APCs(Células Apresentadoras de Antígenos) em resposta a microorganismos (ligação B7-CD28).

Na anergia, ocorrem os seguintes fatos:

1. APC apresenta o antígeno próprio para a célula T virgem que recebe, portanto, o sinal 1 de seus receptores para tais antígenos.

2. A célula T não recebe co-estimulação, não há resposta imune inata acompanhante.

3. Nessas condições, os TCRs (Receptores das Células T) podem perder a habilidade de transmitir sinais ativadores ou as células T podem preferencialmente englobar receptores inibitórios da família CD28, CTLA-4 (Antígeno 4 Associado com Linfócito T Citotóxico ou CD152) ou PD-1 (Proteína-1 de Morte Celular Programada)

4. Resultado: anergia de longa duração.

Segundos sinais dados artificialmente “quebram” a anergia e ativam as células T auto-reativas.

OBS: O CTLA-4 (inibidor) reconhece o mesmo co-estimulador B7 que se liga ao CD28 (ativador da célula T).

OBS²: Bloqueio (por tratamento com anticorpos) ou deleção (pelo gene knockout) das moléculas CTLA-4 de um camundongo causam ampla auto-imunidade.

Supressão Imune por Células T Reguladoras

Nos linfonodos e principalmente no timo, encontramos células T reconhecedoras de antígenos próprios, que, em sua maioria, são CD4+ e expressam altos níveis de CD25, a cadeia alfa do receptor da IL-2.

1. As células T reconhecedoras de antígenos próprios são estimuladas por IL-2 e pelo fator de transcrição Foxp3 (cuja expressão é estimulada por TGF beta) a se tornarem células T reguladoras. 2. As células T podem produzir citocinas, como TGF beta e IL-10, que bloqueiam a ativação dos macrófagos e linfócitos, ou podem realizar interação direta e supressão de outros linfócitos e APCs. 3. As células reguladoras causam, então, inibição da ativação da célula T virgem em efetora e inibição de funções da célula T efetora.

Deleção

Há dois mecanismos prováveis de morte dos linfócitos T maduros induzida por antígenos próprios: a via mitocondrial e a via dos receptores da morte.

- Via Mitocondrial

1. Células T reconhecem antígenos próprios, havendo ausência de co-estimulação e de resposta imune inata.

2. Há a produção em excesso de proteínas pró-apoptóticas. (Na resposta a microorganismos, há a produção de proteínas anti-apoptóticas induzidas pelos co-estimuladores e pelos fatores de crescimento, que neutralizam as proteínas pró-apoptóticas, o que não ocorre com os antígenos próprios.)

3. Ocorre o surgimento de proteínas mitocondriais que ativam as caspases, enzimas citosólicas que induzem apoptose.

4. Apoptose por Via Mitocondrial.

- Via dos Receptores da Morte

1. Reconhecimento de antígeno próprio.

2. Co-expressão de receptores para a morte e seus ligantes.

3. As interações ligantes-receptor geram sinais através dos receptores de morte que ativam as caspases.

4. Apoptose pela Via dos Receptores da Morte.

O principal exemplo de receptor da morte é o a proteína Fas (CD95), expressa em muitos tipos celulares, e o ligante FasL, expresso principalmente em células T ativadas. A ligação de Fas ao FasL induz a morte de células T e B expostas aos antígenos próprios e mimetiza antígenos próprios em animais experimentais.

Tolerância dos Linfócitos B

Polissacarídeos próprios, lipídios e ácidos nucléicos devem induzir tolerância nos linfócitos B para prevenir a produção de auto-anticorpos.

Tolerância Central dos Linfócitos B

Editoramento do Receptor

1. Célula B imatura reconhece fortemente antígenos próprios na medula.

2. Reativação do gene da Ig.

3. Expressão de uma nova cadeia de Ig leve associada à cadeia pesada prévia.

4. Produção de novo receptor: Editoramento do Receptor.

5. Linfócito B maduro não-específico para antígeno próprio.

6. Tecido linfóide periférico.

OBS: Se a edição falhar, as células B recebem sinais de morte e morrem por apoptose.

Seleção Negativa

Como nos linfócitos T, a seleção negativa elimina linfócitos B imaturos com receptores de alta afinidade para antígenos da membrana celular ou antígenos próprios solúveis que são abundantes.

Tolerância Periférica dos Linfócitos B

1. Linfócito B maduro reconhece antígeno próprio e não recebe estímulo da célula T(porque as células T auxiliares estão ausentes ou tolerantes).

2. Linfócito B torna-se anérgico ou parcialmente ativado.

3. Célula B é excluída do folículo linfóide.

4. A ausência de estímulos de sobrevivência leva à morte da célula.

Fonte: Imunologia Celular e Molecular - Abul K. Abbas - Andrew H. Lichtman, 6ª edição